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市场动态MARKET DYNAMICS

Nature:宏基因组揭示肠道菌群基因多态性与宿主健康关联

发布时间:2019-4-17 8:56:44阅读次数: .html 次分享到:


        人的肠道微生物数量大约100万亿个,是人自身细胞总量的十倍以上,肠道微生物被称为人的“第二基因组”。近年来不断有研究发现人体内的微生物与许多疾病的发生密切相关,如炎症、肿瘤、神经退行性疾病、肥胖、抑郁等。那么肠道微生物是如何影响人体健康的呢?今年3月27日发表在《nature》上的一篇文章给出了相关线索。这篇文章的作者研究发现,人类的肠道微生物菌群存在基因拷贝数多态现象,而且这些结构和丰度存在差异的微生物基因簇与人类宿主健康相关联。



数据来源:887名健康个体的样本生成的宏基因组测序数据


01

 SVs在微生物中非常普遍

       SGV-Finder分析了所有样本中所有微生物基因组的覆盖深度,区分了缺失的SVs(Structural variation,在25-75%的样本中被删除且未被覆盖)和变异SVs(在样本中具有高度可变的覆盖率)。在56个细菌中检测到2423个变异SVs和5056个缺失SVs。变异SVs和缺失SVs分别占微生物基因组的0.3-8.4%和5.0-26.9%。在887个样本中,769个携带SVs, 727个缺失SVs和33个变异SVs,在每个受试者身上都检测到了SVs,证明了这种变异的普遍性。

       为了检验SV的普遍性,分别对两个队列的1020个样本进行ICRA和SGV-Finder分析。发现在两个队列中共有的56个细菌中,平均有72.9%的变异SVs和78.3%的缺失SVs与以色列健康人队列中发现的SVs重叠(图1a)。

        不同个体的SV谱大多不同,SVs在同一个体内高度稳定,与共住受试者相比,亲属的微生物群系SV特征明显不太相似(图1b、c),这说明环境在决定微生物组组成方面比遗传学更重要。



图1 SVs在群体中复制,随时间推移在个体中稳定


02

 SVs可能参与微生物的适应性

        利用KEGG BRITE层次结构,发现SVs中核苷酸和氨基酸代谢、碳水化合物和脂质代谢等“管家”模块显著减少,保守区域显著富集(图2 a - c)。相反,ABC-2类模块和其他传输系统的SVs变量显著丰富(图2 a)。此外,IV型分泌系统(T4SS)模块在SVs中富集(图2a, b)和从保守区耗尽(图2c),表明与T4SS相关的细菌结合系统与变异性密切相关,进一步说明SVs是适应和物种形成的工具。

对所分析的24个基因的Ensembl功能注释进行了富集分析。噬菌体、质粒和转位相关基因以及编码水平基因转移(HGT)机制的基因在SVs中富集,而从保守区域中缺失,表明这些机制在SVs的形成中发挥了重要作用。

        SVs与常见的结合、转位和噬菌体溶解发生机制有关,可能是强有力的适应工具。因此,在人口密集的生态系统(如人类微生物群落)中,微生物进化可能受到SVs的强烈驱动,同时影响微生物和宿主。



图2 SVs与微生物生长速率及特定功能的关系


03

 SVs与疾病风险相关

        为了探索微生物群SVs与人类健康的潜在相关性,研究者将变量SVs的丰富程度和差异SVs的存在与健康指标和危险因素联系起来:平均动脉血压(MAP);总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇;腰围;体重;体重指数(BMI);中位血糖水平超过一周;糖化血红蛋白百分比(HbA1c%);以及年龄。发现变量SVs和缺失SVs的FDR值分别修正为0.1,表明微生物SVs对人类宿主的潜在重要性(图3a、b)。

        研究发现A.Hadrus中的5个SVS缺失与较低的体重指数、体重和腰围以及较高的HDL胆固醇水平有关(图3b),实际上,Hadrus与体重(p<10-5)、腰围(p<10-5)、中位血糖水平(p<10-4)和体重指数(p<0.005)呈负相关,与高密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关(图3b)。SVs代表着一个不同于分类水平的信息层,这可能有助于获得对宿主微生物相互作用的机制性见解。



图3 另一个队列中复制的SVs与疾病风险相关


04

 风险相关的SVs携带功能多样的基因


        许多SVs含有未知功能的基因,但研究观察到风险相关SVs中编码的几个功能。例如,直肠上皮11 kbp缺失SV的存在与较高的HbA1c相关。对这一区域的检测揭示了一个1类CRISPR-Cas系统和三个功能未知的基因。A. hadrus中的4-kbp缺失SV,与体重指数和体重呈负相关。该SV包含编码酶ADC合成酶和4-氨基-4-脱氧分支酸裂合酶的基因,这两种酶都有助于叶酸生物合成。


图4 风险相关的SVs携带功能多样的基因


结论


①基于以色列887名健康个体的样本生成的宏基因组测序数据,设计了ICRA算法和SGV-Finder算法在56个检测到的肠道微生物物种中找到了7,479个结构变异(其中包括5,056个缺失和2,423个可变结构变异);

②SVs在人的肠道菌群中普遍存在,且其长度、所含基因种类在不同的宿主中丰度不尽相同;

③SVs与微生物的适应性相关,具体表现在促成CRISPR功能和产抗生素的基因中特别普遍,但与管家基因相关的结构变异相对较少;

④SVs中有124个与人类血压、血糖、胆固醇、腰围、体重和年龄相关的结构变异,其中有40个已经在独立队列中得到证实;

⑤SVs与多种疾病危险因素之间的重要关联,证明了肠道微生物SVs对人类宿主的潜在重要性,通过分析SV上的基因,可推测共生菌群与宿主互作的机制。


配图来源网络/侵删



参考文献:

David Zeevi , Tal Korem , et al . Structural variationin the gutmicrobiome :associates with host health. Nature . 2019.03.27












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